我國仿制藥監管政策發展歷史

我國仿制藥產業發展經歷了認識逐步深化、標準逐步提高的過程。認真總結我國仿制藥的發展歷史，正確認識仿制藥與原研藥的差異，對于加強仿制藥質量監管，確保仿制藥與原研藥質量療效一致，促進生物醫藥產業高質量發展具有十分重要的意義。

一、原研藥與仿制藥的基本概念

藥品分為原研藥和仿制藥。原研藥，顧名思義就是原創性的新藥。仿制藥則是在原研藥專利到期后，其他制藥企業復制其主要分子結構生產出來的藥物。這些藥物在活性成分、給藥途徑、劑型和規格等方面與原研藥相同，但制備工藝、輔料和包裝材料等方面可能存在差異。由于省去了大量研發成本，仿制藥的價格通常為原研藥的五分之一至十分之一。

二、仿制藥審批標準的演變

我國仿制藥上市標準經歷了認識逐步深化、標準逐步提高的過程。本質變化在于，2007年把生物等效性試驗、2015年把原研藥作為參比制劑納入仿制藥上市審批標準。仿制藥的“一致性評價”就是在這個過程中提出來的。

（一）2007年以前仿制藥需要做到與“藥典”規定的藥品標準一致

新中國成立后，為了加強藥品管理，國家衛生主管部門即組織編撰《中華人民共和國藥典》（以下簡稱“藥典”），其載入的藥品標準即為國家藥品標準，并區分出由地方衛生、藥品管理部門批準生產的藥品標準。

1984年全國人大常委會公布了《中華人民共和國藥品管理法》，明確“新藥，指我國未生產過的藥品”，但未提出仿制藥的概念。二十世紀90年代我們國家開始建立現代藥品監管制度，成立了國家藥品監督管理局。1999年發布《仿制藥品審批辦法》，此時，人體生物等效性試驗并不是強制性的要求。

2001年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》規定，生產新藥或者已有國家標準的藥品，須經國務院藥品監督管理部門批準，并發給藥品批準文號。這里未采用仿制藥的概念，但“生產已有國家標準的藥品”，就是指仿制藥。“已有國家標準”，即載入“藥典”規定的藥品標準。

2002年發布的《藥品注冊管理辦法》廢止了《仿制藥品審批辦法》，并規定“申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究”。2005年發布修訂的《藥品注冊管理辦法》沿用了上述規定。

在這個時期，仿制藥上市不需要做生物等效性對照試驗，只需按照國家藥典規定的藥品標準檢驗合格即可批準生產。

（二）2007年以后要求仿制藥需要與已經上市藥品做生物等效性對照試驗

2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱“辦法”）又明確提出仿制藥的概念，一個重大變化是要求仿制藥需要與參比制劑做生物等效性試驗。“辦法”規定，“仿制藥申請是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。”“辦法”附件中規定“應當進行生物等效性試驗。”

以2007年“辦法”為標志，我國在仿制藥審批中正式引入與參比制劑做生物利用度的研究，需要在藥學等效的基礎上做到與參比制劑生物等效。

將藥品審批標準由“藥典”規定的檢驗方法提高為與已經批準上市藥品作對照試驗，而且需要做生物利用度的對照研究，這是一個歷史性的進步，標志著我國藥品監管不僅僅關注藥品的物質屬性，而且開始注意藥品的臨床療效。

（三）2015年要求仿制藥需要與原研藥質量療效一致

2015年8月印發的《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號，以下簡稱國務院44號文）對仿制藥做了重新定義，明確將仿制藥由“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”，即所有申請上市的仿制藥，都必須與原研藥質量療效一致。

國務院44號文沿用了2012年《國家藥品安全“十二五”規劃》仿制藥一致性評價的提法，明確參比制劑為原研藥或國際公認的同種藥品。之所以加上了“國際公認的藥品”，主要是存在原研藥因種種原因可能退市已找不到的情況。

國務院44號文提出允許在說明書和標簽上標注通過質量一致性評價的標識，還提出在臨床應用、招標采購、醫保報銷等方面給予政策支持。

（四）2015年改革的意義在于仿制藥監管實現與國際標準接軌

國務院44號文把仿制藥參比制劑確定為原研藥，實現了我國仿制藥審批與國際標準接軌。

其意義在于確保所有仿制藥都能基本達到原研藥的療效水平，防止仿制藥療效與原研藥差距越來越大。仿制藥與原研藥的生物利用度不可能完全相同，在規則與科學技術標準設計上一般允許有不超過20%的偏差。按照2007年的“辦法”，與已經上市的藥品作對照試驗，理論上就存在第一個仿制藥可以達到原研藥療效的80%；第二個仿制藥再仿第一個仿制藥，其療效就會下降到64%。

簡化藥品審批程序，提高藥品審評審批效率，對仿制藥發展也起到了極大促進作用。國務院44號文件明確，“實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批”，“將仿制藥生物等效性試驗由審批改為備案”，顯著提高了藥品研發質量和審評審批效率。

三、仿制藥一致性評價的提出與重啟

仿制藥一致性評價是伴隨著藥品審批標準提高引申出來的問題。

（一）一致性評價的提出

2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》提出，要求仿制藥需要與參比制劑做生物等效性試驗，但對“2007年以前批準上市、沒有做過生物等效性試驗的仿制藥療效如何驗證”2007年的“辦法”中沒有規定。

2012年初，國務院印發的《國家藥品安全“十二五”規劃》中要求，對歷史上沒有做過生物等效性試驗的藥品需要進行一致性評價，算是對2007年“辦法”漏洞的一個彌補。當時的提法是，“對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊。”對過去批準的仿制藥進行一致性評價，為解決歷史遺留問題找到了一個出路。

（二）一致性評價方法的探索

2012年《國家藥品安全“十二五”規劃》印發后，國家食品藥品監督管理局即開展了仿制藥一致性評價的方法研究工作。

受日本經驗的影響，藥監部門申請了專項資金，分給18個省市藥檢所研究體外溶出曲線評價方法，但進展很慢。

（三）一致性評價的重啟

2015年提高藥品審批標準后，對歷史上的仿制藥進行一致性評價的認識，進一步深化為按照新的藥品審批標準“補課”——即按照原研藥的標準“補課”。

國務院44號文重申推進仿制藥質量一致性評價。明確提出，對已經批準上市的仿制藥，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價。藥品生產企業應將其產品與參比制劑進行質量一致性評價，并向食品藥品監管總局報送評價結果。參比制劑由食品藥品監管總局征詢專家意見后確定，可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認的同種藥品。無參比制劑的，由藥品生產企業進行臨床等效性試驗。在規定期限內未通過一致性評價的仿制藥，不予再注冊。

國務院44號文中很多提高仿制藥標準的鼓勵政策，都是在開展一致性評價的基礎上提出來的。

四、仿制藥一致性評價的具體政策

2016年2月6日印發的《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（以下簡稱“意見”），是對國務院44號文件仿制藥一致性評價原則要求的具體化，也是解決仿制藥一致性評價爭議問題的系統性總結。包括：明確評價對象和時限；確定參比制劑遴選原則；合理選用評價方法；落實企業主體責任；加強對一致性評價工作的管理；鼓勵企業開展一致性評價工作。

2017年6月印發《食品藥品監管總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號，以下簡稱“公告”），對企業提出的一系列問題做出進一步規定，并明確具體工作程序和時限，解決了企業的關切。“公告”規定，“對生物等效性試驗機構實行備案制管理”，“對企業申報的一致性評價申請，審評結論均向社會公開”。

2017年8月，第一個通過一致性評價的仿制藥獲批上市，中國的企業做出了能夠替代原研藥的藥品，跨國公司感到“狼真的來了”。

五、打擊臨床試驗數據造假

國務院44號文件要求，“嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為”，“確保臨床試驗數據真實可靠”。明確“申請人、研究機構在注冊申請中，如存在報送虛假研制方法、質量標準、藥理及毒理試驗數據、臨床試驗結果等情況，對其藥品醫療器械注冊申請不予批準，已批準的予以撤銷；對直接責任人依法從嚴處罰，對出具虛假試驗結果的研究機構取消相關試驗資格，處罰結果向社會公布”。

國務院44號文件是2015年8月18日對社會公布的。在文件起草過程中，食品藥品監管總局已經在部署開展臨床試驗數據核查工作。2015年7月22日，食品藥品監管總局發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》。國務院44號文件強調嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為，是對打擊臨床試驗數據造假的最大支持。

這場數據核查工作持續了大半年。列入臨床試驗數據核查的品種1622個，扣除免臨床的193個后，需要核查的1429個。核查結果是，不予批準和企業主動撤回的占89%。其中絕大部分是仿制藥的申請。

為了鞏固打擊臨床試驗造假成果，2017年4月10日最高人民法院和最高人民檢察院作出司法解釋，對編造虛假臨床試驗等數據的，應當認定為刑法第二百二十九條規定的“情節嚴重”，以提供虛假證明文件罪處五年以下有期徒刑，堵住了查處臨床試驗數據造假的法律漏洞。

杜絕造假才會有真正的科學，才會有國際標準的質量和療效，才能夠實現對原研藥的臨床替代，更好地實現藥物可及，造福廣大患者。