醫學名詞“鐵死亡”或許讓人陌生。但對于與它息息相關的神經退行性疾病、腫瘤、缺血再灌注損傷、免疫性疾病等，人們就不陌生了。特別是在多種類型肝病的發病機制中，鐵死亡“功不可沒”。
讓人振奮的是，我國科研人員研發出了一種被他們命名為“鐵死終結者”的1類新藥。8月18日，記者從南華大學獲悉，該校衡陽醫學院王福俤、閔軍霞教授團隊，聯合溫州醫科大學鄭明華教授團隊、浙江大學藥學院俞永平教授團隊共同研究，探索了肝鐵蓄積通過激活鐵死亡加速代謝相關脂肪性肝炎（MASH）的疾病進展，并研發了靶向MASH疾病肝鐵蓄積和鐵死亡的1類新藥FerroTerminator1（FOT1）。這一研究成果，日前發表在國際學術期刊《細胞·代謝》上。
鐵死亡，被醫學解釋為一種由鐵依賴的、脂質過氧化引發，但又區別于細胞凋亡、自噬、程序性壞死、焦亡等的新型細胞程序性死亡模式。
“在鐵離子催化下，羥基自由基和不飽和脂肪酸發生鏈式氧化反應，導致氧化還原失衡。細胞膜發生脂質過氧化，膜結構被破壞，產生醛類物質。膜滲透性增加，最終細胞膜破裂引發的細胞死亡。”團隊成員陶亮博士解釋。
現有的研究認為，鐵死亡的中心環節為鐵代謝和活性氧代謝。越來越多的研究表明，鐵死亡在多種類型的肝病的發病機制中扮演著重要的角色。其中，代謝相關脂肪性肝炎（MASH）發病率高，且可發展為肝硬化及肝癌等終末期肝病，嚴重影響人類健康。
雖然近年來人們對MASH發病機制的探索和了解不斷深入，但由于其發病機制復雜，對其認知仍存在較大局限，且迄今僅有一種藥物Resmetirom獲批用于治療MASH疾病。因此，深入研究MASH的發病機制、發現新靶點并開發新型治療藥物具有重要意義。
對此，團隊建立了大型代謝相關脂肪性肝病人群隊列和代謝相關脂肪性肝炎小鼠模型來開展研究。他們發現，MASH患者和小鼠模型都存在著普遍的肝臟鐵蓄積現象。
實驗表明，鐵死亡在促進MASH疾病發展過程中發揮了重要作用。“我們推斷，降低MASH疾病肝組織中的鐵蓄積，從而抑制鐵死亡或許是緩解MASH疾病的重要治療方法。”陶亮說。
研究中，團隊通過分析MASH患者人群大隊列數據并結合多種小鼠MASH疾病模型功能篩選，發現新型鐵螯合劑FOT1能安全有效降低肝內鐵蓄積，抑制鐵死亡，從而能有效防治MASH的發生發展。
而在進一步的機制研究中他們發現，肝鐵蓄積是通過c-Myc-Acsl4調控軸引發鐵死亡，進而加速MASH的疾病進展。此外，研究人員還通過整合分析MASH患者人群隊列和多種小鼠疾病模型數據，發現了血清鐵蛋白水平可作為評估FOT1治療MASH藥效的生物標志物。
“下一步，團隊將著力開展這一1類新藥FOT1的MASH疾病治療臨床試驗，特別將重點針對伴有高血清鐵蛋白血癥的MASH患者來進行。”陶亮說，“對于臨床效果，我們將拭目以待。”
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